Varicella-zoster virus (VZV) je DNA virus iz porodice Herpesviridae čiji je jedini domaćin čovjek. Većina osoba zarazi se u djetinjstvu i razvije varicele (vodene kozice) kao posljedicu primoinfekcije. Drugi klinički entitet uzrokovan VZV-om je herpes zoster koji nastaje pri reaktivaciji latentnog VZV-a. VZV se prenosi uglavnom kapljičnim putem, a infektivnost mu je vrlo visoka, čak 70-90 %. Nešto rjeđe se infekcija prenosi izravnim kontaktom sa sadržajem vezikula u kojima se nalaze virusi pa tako ssobe s herpes zosterom mogu prenijeti VZV koji će uzrokovati varicelu u osobe koja nije preboljela infekciju ili nije cijepljena. Ulazno mjesto za virus sluznica je gornjeg dijela dišnog sustava u kojoj se odvija primarna viremija i umnažanje virusa u limfatičkom tkivu. Nakon toga slijedi sekundarna viremija sa širenjem virusa u kožu i ostala tkiva ektodermalnog podrijetla, uz pojavu tipičnog osipa koji se brzo razvija i izbija u roku od 3 do 5 dana. Unutar eflorescencija na koži prisutni su živi virusi. Osip je obično izraženiji na trupu nego na ostalim dijelovima tijela, a eflorescencije kroz 7-10 dana prolaze kroz različite stadije (makula – papula – vezikula - pustula – krusta). Bolesnik je zarazan 1 – 2 dana prije vidljivog osipa te u vrijeme izbijanja osipa (do 5 dana). U fazi krusti više nema rizika od zaraze. Smatra se da virus koji se nalazi izvan stanica, u vezikulama na koži, zaražava živčane završetke u koži i širi se retrogradno putem senzornih aksona do regionalnih ganglija (kranijalnih živaca i spinalnih ganglija) u kojima se zadržava u latentnom obliku. Specifična stanična imunost koja se razvija tijekom varicele neophodna je za savladavanje infekcije, a ima i važnu ulogu u kontroli latentnog VZV-a i sprječavanju reaktivacije s posljedičnom pojavom herpes zostera.
Patofiziologija
Tijekom latencije virusa u ganglijima dolazi do transkripcije jednog ili nekoliko gena, ali se vijabilan i infektivan virus ne može otkriti. Ako nastupi reaktivacija, VZV se umnožava i širi anterogradno senzornim živcima do kože gdje uzrokuje karakterističan osip u području inerviranog dermatoma. Tijekom reaktivacije i replikacije VZV-a u tom senzornom gangliju dolazi do upale uz hemoragijsku nekrozu, što je podloga neuropatske boli u herpes zosteru.
Povećan rizik reaktivacije virusa
Na reaktivaciju VZV-a primarno utječe razina imunosupresije osobe. Budući da je imunosupresija povezana s dobi, dob je najznačajniji čimbenik rizika za razvoj herpes zostera te se dramatičan porast incidencije bilježi nakon 50. godine. Imunosupresija može nastati i uslijed bolesti kada je poremećen imunosni odgovor posredovan T-stanicama , primjerice u osoba s transplantiranim organima i osoba zaraženih virusom humane imunodeficijencije (HIV). Herpes zoster također je jedna od bolesti koje upućuju na HIV, zbog čega se preporučuje bolesnika testirati ili mu preporučiti testiranje na HIV. Čak oko 20 - 30% osoba zaraženih HIV-om razvije jednu ili više epizoda herpes zostera. Osobe s ijatrogenom imunosupresijom uslijed liječenja kortikosteroidima, kemoterapijom i određenim imunomodulatornim lijekovima pod povećanim su rizikom od razvoja herpes zostera. Bolest se može pojaviti i u djece koja su prethodno preboljela varicelu.
Klinička slika: osip i akutni neuritis
Klinička slika herpes zostera uključuje osip i akutni neuritis. U malog broja bolesnika mogu biti prisutni i opći simptomi kao što su slabost i umor, povišena temperatura i glavobolja. U prvoj fazi osipa prisutne su eritematozne papulame koje zahvaćaju jedan ili nekoliko susjednih dermatoma, najčešće torakalnog ili lumbalnog područja (slika 1). Kroz nekoliko dana papule prelaze u vezikule, a potom u pustule, te kroz 7 – 10 dana u kruste. U osoba s većim stupnjem imunosupresije kožne lezije mogu biti atipičnog izgleda što predstavlja problem kod postavljanja dijagnoze. U ovakvim slučajevima često se nalaze lezije s hemoragijskom komponentom. O diseminiranom herpes zosteru govorimo kada se kliničkim pregledom utvrde multiple vezikularne lezije koje su udaljene od dermatoma na kojem je vidljiv tipičan herpetički osip (slika 2). Diseminirani oblik bolesti češći je u imunokompromitiranih osoba s transplantiranim organima te hematološkim malignitetima na kemoterapiji. Nakon cijeljenja kožnih promjena mogu još mjesecima zaostati hipopigmentacijske ili hiperpigmentacijske promjene, a obično se pojavljuju u slučajevima intenzivnije infekcije i upale ili pri izravnom izlaganju sunčevoj svjetlosti nedugo nakon bolesti.
Bol, koja je simptom akutnog neuritisa i češća u starijih osoba, obično se opisuje kao žarenje, pečenje i bockanje u području zahvaćenog dermatoma. Akutni neuritis treba razlikovati od postherpetičke neuralgije s obzirom na to da je riječ o različitim patofiziološkim mehanizmima nastanka, pa tako i o terapiji koju je potrebno primijeniti. Bol kod akutnog neuritisa obično se pojavljuje nekoliko dana prije pojave osipa uslijed virusne replikacije. Postoji čak i teorija „zoster sine herpete“ prema kojoj je moguća pojava akutnog neuritisa u sklopu reaktivacije VZV-a bez izbijanja herpetičkog osipa. Akutna herpetička neuralgija traje najviše 30 dana od pojave osipa.
Kada herpes zoster zahvaća oftalmičku granu trigeminalnog živca, u pitanju je poseban klinički entitet – oftalmički herpes zoster koji uzrokuje upalu rožnice (keratitis) i/ili upalu šarenice i cilijarnog tijela (anteriorni uveitis) (slika 3). Vezikule na nosnom vršku (Hutchinsonov znak) usmjeravaju nas na zahvaćenost oftalmičke grane živca trigeminusa.
Ramsay - Huntov sindrom odnosi se na reaktivaciju VZV-a u genikulatnom gangliju uz najčešće širenje VII. kranijalnim živcem, no moguće je i zahvaćanje VIII., IX., V. i VI. kranijalnog živca. Ovaj klinički sindrom čini trijas: ipsilateralna faciopareza, bolovi u uhu i vezikule zvukovoda i uške. U nekih bolesnika mogu se pojaviti promijenjen osjet okusa i lezije na jeziku (prednje dvije ipsilateralne trećine jezika te mekog nepca), poteškoće sa sluhom (oslabljen sluh, tinitus, hiperakuzija), vestibularni simptomi (vrtoglavica) i pojačano suzenje oka.
U sklopu herpes zostera može se pojaviti aseptički meningitis, obično nakon pojave osipa, no u rijetkim slučajevima i prije. Znakovi i simptomi bolesti na početku uključuju glavobolju, mučninu, povraćanje, povišenu temperaturu i zimicu. Smatra se da zahvaćanje kranijalnih živaca predstavlja veći rizik za razvoj aseptičkog meningitisa od zahvaćanja ostalih živaca.
Bakterijska superinfekcija i druge komplikacije
Jedna od relativno čestih lokalnih komplikacija je bakterijska superinfekcija. Češća je u imunokompromitiranih osoba, a najčešći patogeni su stafilokoki i streptokoki. Neliječene superinfekcije kod oftalmičkog zostera mogu imati ozbiljne posljedice. Upala rožnične strome uz stvaranje nekroze i ožiljnog tkiva može dovesti do gubitka vida, a anteriorni uveitis može prijeći u kroničan oblik i rezultirati povišenim intraokularnim tlakom. Oko 10 – 15% bolesnika razvije postherpetičku neuralgiju obilježenu znatnim bolom koji traje 90 dana od pojave osipa. Najčešće su zahvaćeni torakalni, cervikalni, a potom trigeminalni živci. Češće se javlja u starijih te imunokompromitiranih osoba, a oboljeli je opisuju kao oštru, žareću ili probadajuću bol stalnog ili intermitentnog karaktera. Bol je vjerojatno posljedica upale koja je povezana sa širenjem virusa prema koži te oštećenjem živčanih struktura. Uz to, kao odgovor na oštećenje tkiva, dolazi do pojave osjeta boli i kada nema daljnje prisutnosti oštećenja tkiva. Naime, dolazi do aktivacije primarnih aferentnih neurona koji zatim utječu na neurone dorzalnog roga - oni postaju osjetljiviji na daljnje podražaje što rezultira njihovom spontanom aktivacijom i manifestacijom boli iako daljnje oštećenje tkiva nije prisutno.
Postavljanje dijagnoze
Dijagnoza se postavlja klinički, na temelju tipičnog izgleda osipa koji je unilateralan uz vezikulozne promjene i dermatomsku distribuciju, te obično ne zahtjeva mikrobiološku potvrdu. Ako postoje bilo kakve dvojbe vezane uz dijagnozu, pretraga izbora je dokaz VZV DNA iz sadržaja vezikula pomoću testa lančanom reakcijom polimerazom, ili kraće – PCR (engl. polymerase chain reaction) testa koji ima osjetljivost > 95 %.
Dok molekularne metode nisu bile široko dostupne, često se upotrebljavao Tzankov test u kojem se citološki analizirao skarifikat baze vezikulozne promjene. No njegova je osjetljivost tek 60 % i njime se dokazuju multinuklearne stanice koje se također nalaze i u HSV-1 i HSV-2 infekciji.
Serološke metode nisu izbor u dijagnostici herpes zostera, no korisne su kada postoji potreba za provjerom imunosnog statusa osobe koja je bila u kontaktu s bolesnikom zbog eventualne potrebe za profilaksom, a koja nema jasan anamnestički podatak o preboljeloj variceli. U slučaju sumnje na aseptički meningitis potrebno je napraviti lumbalnu punkciju koja će pokazati povišenu koncentraciju proteina i pleocitozu, a dijagnoza se potvrđuje već spomenutim PCR testom.
Lijekovi izbora
Smisao je antivirusne terapije u bržem cijeljenju kožnih lezija, skraćenju trajanja bolesti i smanjenju boli uslijed akutnog neuritisa. Pristup liječenju je individualan i ovisi o kliničkoj slici, ali i čimbenicima rizika vezanim za samog bolesnika. Antivirusno liječenje preporučuje se svim osobama koje dolaze liječniku unutar 72 sata od pojave simptoma. Terapija se može dati i nakon što je proteklo 72 sata od prvih simptoma u slučaju da se pojavljuju nove kožne lezije, jer je to pokazatelj virusne replikacije. Terapija se uvijek daje kod imunokompromitiranih bolesnika. Lijek izbora je aciklovir, a u obzir dolaze još i valaciklovir te famciklovir. U slučaju klasičnog nekompliciranog kožnog herpes zostera aciklovir se daje u dozi od 800 mg pet puta dnevno peroralno kroz 7 dana. U slučaju izražene boli u sklopu akutnog neuritisa lijek izbora su paracetamol i nesteroidni protuupalni lijekovi. Kada je riječ o oftalmičkom zosteru obavezno je bolesnika uputiti oftalmologu radi procjene zahvaćenosti i upale očnih struktura. Antivirusno liječenje obično se provodi intravenski u dozi od 10 mg/kg tri puta dnevno kroz 7 dana. Iznimno se liječenje može provesti i peroralno ako je u pitanju blagi oblik bolesti uz uredan oftalmološki nalaz. Antivirusno liječenje u slučaju Ramsay Hunt sindroma isto je kao i u slučaju oftalmičkog zostera, uz dodatak kortikosteroida (prednizona). Aseptički meningitis liječi se aciklovirom 10-15 mg/kg tri puta dnevno intravenski u trajanju od 10 do 14 dana.
Lijekovi izbora kod postherpetičke neuralgije su gabapentin, pregabalin i triciklički antidepresivi. Najčešće se primjennuje gabapentin, a terapija se titrira od niskih doza prema višima za postizanje optimalnog učinka. Najčešće upotrebljavana shema za gabapentin je 300 mg 1. dan, 2 x 300 mg 2. dan, 3 x 300 mg 3. dan, a potom do željene razine ovisno okontroli razine boli u rasponu od 1800 do 3600 mg dnevno podijeljeno u tri doze. Opiodi se daju kao lijekovi druge linije ako se bol ne može uspješno kontrolirati prethodno navedenim lijekovima. Kod bolesnika koji nisu skloni peroralnoj terapiji može se dati lokalno lidokain u obliku flastera. Nesteroidne antireumatske lijekove nema smisla davati jer neće imati utjecaja na smanjenje boli zbog mehanizma nastanka postherpetičke neuralgije.
Literatura:
- Begovac J i suradnici. Klinička infektologija: Varicella-zoster virus. Zagreb: Medicinska naklada, 2019.
- Clinical info.HIV.GOV. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in adults and adolescents with HIV. Dostupno na: https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-opportunistic-infection/varicella-zoster-virus-disease. Pristupljeno: 8.4.2021.
- Eurotest: HIV indicator conditions. Dostupno na: https://www.eurotest.org/Portals/0/Guidance.pdf.pdf. Pristupljeno 8.4.2021.
- Kim SH, Choi SM, Kim BC, et al. Risk Factors for Aseptic Meningitis in Herpes Zoster Patients. Ann Dermatol. 2017;29(3):283-287.
- UpToDate: Epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis of herpes zoster. Pristupljeno: 7.4.2021.
- UpToDate: Postherpetic neuralgia. Pristupljeno: 9.4.2021.
- UpToDate: Herpes zoster treatment. Pristupljeno: 9.4.2021.
